Predicción de eventos adversos inmuno-mediados por fármacos anti-CTLA4 y anti-PD1/PDL1 mediante el uso de una batería de autoanticuerpos Implementado

INTRODUCCIÓN: El cáncer sigue siendo un problema de salud de primera magnitud, un desafío constante para nuestro sistema sanitario y un área prioritaria de investigación. Los fármacos inmunoterápicos, en concreto los inhibidores de puntos de control inmune [inmune checkpoint inhibitors (ICIs)], han supuesto una notable mejoría del pronóstico de determinados tumores y se prevé que aumenten sus indicaciones en diversos tipos de cáncer. Con todo, esta progresiva expansión de los ICIs en Oncología ha conllevado también la aparición de una gran variedad de eventos adversos inmunomediados [immune-related adverse events (irAEs)], que vienen a reproducir o exacerbar enfermedades de base inmunológica. La prevención, el manejo óptimo y el efecto de los irAEs sobre la respuesta antitumoral de los propios ICIs y sobre la calidad de vida de los pacientes son aspectos clínicos muy relevantes que están todavía pendientes de optimizarse. Así, en la actualidad existe una creciente necesidad de biomarcadores fiables y validados que permitan predecir la ocurrencia de irAEs en pacientes tratados con ICIs. OBJETIVO: Evaluar la capacidad diagnóstica de una batería accesible, sensible y barata de autoanticuerpos constituida por anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR) y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) para identificar a pacientes tratados con ICIs en riesgo de desarrollar irAEs. MATERIALES Y MÉTODOS: Con anterioridad a la inclusión de pacientes y a la recogida de datos, se ha diseñado un estudio de cohorte, prospectivo, observacional y multicéntrico de pacientes con diagnóstico de cáncer susceptible de tratamiento con ICIs, quienes durante un periodo de 48 semanas serán monitorizados en consultas externas monográficas de Oncología Médica vinculadas al área de fármacos inmunoterápicos, correspondientes a cinco hospitales universitarios: Hospital Universitario Araba (Vitoria), Hospital Universitario Basurto (Bilbao), Hospital Universitario Donostia (San Sebastián), Complejo Hospitalario de Navarra (Pamplona) y Hospital Universitario Galdakao-Usansolo (Galdácano). Considerando una proporción de irAEs asociados a ICIs del 25% y unas pérdidas de seguimiento del 5%, se calcula un tamaño muestral de 221 pacientes para estimar una sensibilidad prevista de la batería de autoanticuerpos compuesta por ANA, FR y ANCA de 0,90 con un intervalo de confianza (95%) no inferior a 0,75, de acuerdo con los resultados de un estudio-piloto previo implementado por nuestro grupo. Previa aceptación de un consentimiento informado, a todos los pacientes se les extraerán muestras de sangre ordinarias en momentos puntuales del seguimiento predefinidos por protocolo y muestras extraordinarias en el momento de ser detectado un eventual irAE. Todas estas muestras serán congeladas y almacenadas en el biobanco de cada hospital participante en forma de suero, y serán centralizadas en el Laboratorio de Autoinmunidad del Hospital Universitario Araba de Vitoria cuando el conjunto de la cohorte alcance la semana 24 (análisis intermedio) y la semana 48 (análisis definitivo) para la determinación de ANA, FR y ANCA por una pareja fija e independiente de médicos especialistas en Análisis Clínicos. Con la batería de autoanticuerpos objeto del estudio y con otros factores potencialmente determinantes, se generará un modelo del que se analizarán las propiedades diagnósticas (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, cocientes de probabilidad) para la predicción de irAEs. RESULTADOS ESPERADOS E INTERÉS PARA LA CALIDAD DE VIDA DEL PACIENTE: Por su alta sensibilidad y fácil aplicabilidad, se espera que la batería de autoanticuerpos constituida por ANA, FR y ANCA sea una herramienta eficiente para detectar de forma precoz la ocurrencia de irAEs en pacientes tratados con ICIs, con todos los beneficios para el paciente y el sistema sanitario que este avance implicaría en términos de calidad de vida, resultados en salud, adecuación del tratamiento antitumoral, personalización de los esquemas terapéuticos y coste-efectividad. Al tratarse de una herramienta diagnóstica rápida, barata y accesible, esta batería de autoanticuerpos podría implantarse en la práctica asistencial habitual, especialmente en la fase de planificación terapéutica de pacientes subsidiarios de ICIs, lo que supondría un cambio de paradigma en el estándar de manejo clínico. Además, se pretende describir el perfil temporal de autoanticuerpos en esta cohorte prospectiva tratada con ICIs, con la hipótesis de que pueda existir un fenómeno acelerado de anticipación y agregación de autoanticuerpos cada vez más específicos hasta el momento del diagnóstico de los diferentes tipos de irAEs. La disponibilidad de esta información a largo plazo y la conservación de muestras con potencialidad para la extracción de ADN y ARN y para la determinación de otros biomarcadores (p.e. interleuquinas) en el marco de futuros estudios de investigación confieren a este proyecto un valor añadido en términos de innovación y proyección al exterior.

  1. Introducción

    Cáncer y tratamiento con immune checkpoint inhibitors. En los últimos años, se está extendiendo el uso de fármacos inmunoterápicos [inhibidores de puntos de control inmunitario, inmune checkpoint inhibitors (ICIs)] como tratamiento de primera  y segunda línea de diversos tipos de tumores: melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma no microcítico de pulmón, carcinoma urotelial, glioma, carcinoma de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin [1]. El mecanismo de acción de estos fármacos es el bloqueo de determinados puntos de control dentro del sistema inmune (inmune checkpoints), que de forma fisiológica ejercen un freno sobre la activación de los linfocitos T, con el objetivo último de desencadenar una respuesta inmune con efecto anti-tumoral. La activación de los linfocitos T depende de la existencia de dos señales efectoras: 1) una señal antígeno-específica, que consiste en el reconocimiento a través del receptor de la célula T [T-cell receptor (TCR)] de los antígenos presentados por una célula presentadora de antígenos con la participación del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II [2]; y 2) una segunda señal no-antígeno específica conocida como de co-estimulación antigénica, que consiste en la interacción entre el receptor CD28 presente en la superficie del linfocito T virgen y el ligando B7 expresado por la célula presentadora de antígeno. Una vez activados, los linfocitos T expresan en su superficie CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4), una molécula inhibitoria homóloga a CD28 que también se une a B7 pero con mayor afinidad que CD28, de forma que actúa como freno fisiológico a la activación del linfocito T mediante una pérdida de la señal de co-estimulación antigénica [3]. El ipilimumab, aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico, y el tremelimumab, en fase de investigación para el tratamiento de diversos tipos de tumores, son ambos anticuerpos monoclonales antagonistas dirigidos a este punto de control que representa CTLA-4, y que, por tanto, desbloquean el freno que CTLA-4 ejerce sobre el linfocito T activado. Otro punto de control inmune bien caracterizado es la proteína de muerte celular programada 1 [programmed death cell 1 (PD-1)], que se expresa en los linfocitos T, linfocitos B y células natural killers, y que se une a los ligandos PD-L1 y PD-L2, presentes en diversas células tumorales. PD-1 y sus ligandos PD-L1/2 son homólogos inhibitorios de CD28 y B7, respectivamente, por lo que su interacción inhibe la proliferación de linfocitos T, promueve la tolerancia central y periférica de los linfocitos T, y disminuye la apoptosis de las células tumorales [4]. Asimismo, la vía de PD-1/PD-L, que actúa de forma sinérgica con CTLA-4, es crucial para la atenuación y terminación de la respuesta inmune, de modo que su disfunción se asocia a fenómenos de autoinmunidad [5]. Entre los fármacos inhibidores del punto de control PD-1/PD-L1 actualmente aprobados y comercializados figuran el nivolumab y pembrolizumab (antagonistas de PD-1) y el atezolizumab, durvalumab y avelumab (anticuerpos anti-PD-L1). Efectos secundarios del tratamiento con immune checkpoint inhibitors: eventos adversos inmunomediados y posibles factores predisponentes. Al desbloquear ciertos mecanismos de regulación del sistema inmune, los ICIs pueden exacerbar enfermedades autoinmunes (EAs) pre-existentes [6], cuya prevalencia se estima entre el 3% y el 8% en la población general [7], o bien inducir eventos adversos inmuno-mediados [immune-related adverse events (irAEs)] de novo [8]. Se ha descrito una gran variedad de irAEs, por lo general órgano-específicos (hipofisitis, colitis, neumonitis, encefalitis, tiroiditis, dermatitis-rash, vitíligo, artritis, hepatitis) pero también no órgano-específicos o sistémicos [síndrome de Sjögren, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico (LES), remitting seronegative symmetrical sinovitis with pitting edema (RS3PE) syndrome, polimialgia reumática, vasculitis sistémica, síndrome antifosfolípido], que dificultan la administración de ICIs en un porcentaje significativo de pacientes con una indicación establecida [9]. Por otro lado, las personas con antecedente de EAs, algunas de las cuales se asocian per se a un riesgo aumentado de cáncer, han sido sistemáticamente excluidas de los ensayos clínicos pivotales que demostraron el beneficio clínico de los ICIs [10]. Por tanto, la experiencia del empleo de estos agentes en subgrupos de pacientes con EAs es escasa y procede de estudios observacionales post-comercialización [11]. Pese a esta dificultad en la accesibilidad al tratamiento con ICIs, diversos estudios recientes sugieren que los pacientes que presentan irAEs, especialmente si son eventos adversos de bajo grado, tienen una mayor tasa de respuesta tumoral que los pacientes que no presentan irAEs (25-85% versus 5-35%, p<0,01, según tipo de tumor y fármaco) [12]. Sin embargo, el propio tratamiento inmunosupresor dirigido al control de los irAEs puede reducir el efecto antitumoral de los ICIs, por un mecanismo de “amortiguación inmunológica” [13]. Además de la predisposición atribuible a una EA previa, se desconoce cuáles son los factores que pueden predecir la aparición de irAEs en pacientes que reciben ICIs. Desde un punto de vista patogénico, las EAs surgen como consecuencia de una respuesta excesiva por parte del sistema inmune adaptativo contra antígenos expresados por el propio individuo (autoantígenos), lo que entre otros fenómenos se traduce en la proliferación de los linfocitos B y, en última instancia, en la generación de autoanticuerpos. Concretamente, estos autoanticuerpos son sintetizados por los linfocitos B memoria y por las células plasmáticas “largas supervivientes” en los centros germinales de los órganos linfoides secundarios, como consecuencia de la interacción entre los linfocitos T colaboradores foliculares [follicular helper CD4 T cells (Tfh)] y los propios linfocitos B en la que la vía de PD-1 está involucrada como elemento promotor [14]. Por tanto, aparte de actuar como señal inhibitoria en la respuesta T, PD-1 también modula la selección y supervivencia de los linfocitos B en los centros germinales, imprescindible para la génesis de las células plasmáticas “largas supervivientes” [15], a través de los linfocitos Tfh, encargados específicamente de la maduración y activación de los linfocitos B [16]. De hecho, se ha sugerido que la frecuencia de Tfh circulantes con expresión de PD-1 sea un indicador de la actividad aberrante en los centros germinales que da lugar a la hiperactivación B y la generación de autoanticuerpos de pacientes con LES [17]. Por su parte, la frecuencia de linfocitos T foliculares reguladores (Tfr), que a su vez inhiben a las Tfh, se correlaciona con los niveles de anti-ADN y con la actividad lúpica [18]. No obstante, esta interacción entre los linfocitos B y linfocitos T (en concreto, Tfh) mediada por PD-1 está sujeta a un complejo y delicado equilibrio, de manera que su disfunción puede originar fenómenos de autoinmunidad. El bloqueo de PD-1 y de PD-L1 (pero no de PD-L2) promueve la expansión de la población Tfh y la respuesta humoral antígeno-específica [19]. La deficiencia de PD-1 provoca el desarrollo de un cuadro de artritis y glomerulonefritis proliferativa superponible a un lupus-like [20]. En modelos animales de nefritis lúpica, el tratamiento con inhibidores de PD-1 reduce el número de células CD4+/PD1+ y la mortalidad, mientras que la inhibición de PD-L1 aumenta las citoquinas inflamatorias, los títulos de autoanticuerpos y acelera el daño renal. Asimismo se ha descrito que la existencia de autoanticuerpos (endógenos) anti-PD-1 se asocia con un incremento de la actividad del LES, sobre todo de reciente diagnóstico [21]. Pese a que todos estos datos sugieren la participación de PD-1 en la inmunidad humoral orquestada en torno a los linfocitos B, a día de hoy se desconoce si el mecanismo por el que los ICIs dan lugar a los irAEs depende de la pre-existencia o de la generación de autoanticuerpos como paso previo para el desarrollo de estas complicaciones [22]. Otra dificultad añadida radica en que los autoanticuerpos potencialmente patogénicos pudieran estar presentes en pacientes con irAEs pero a unos niveles más bajos que los habitualmente utilizados como punto de corte con fines asistenciales. Tests diagnósticos aplicados a enfermedades autoinmunes: anticuerpos antinucleares, factor reumatoide y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo. Entre los diferentes tipos de autoanticuerpos empleados en práctica clínica, los anticuerpos antinucleares (ANA) son los de uso más generalizado. Se trata de un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra uno o más antígenos situados por lo general en el núcleo celular (ADN, nucleosomas, histonas, proteínas ribonucleares…) pero también de forma ocasional en el citoplasma (actina, vimentina, citoqueratinas, histidil-tARN sintetasa), y que por su alta sensibilidad se consideran el primer nivel o test de screening para el diagnóstico de laboratorio de EAs con afectación sistémica [23]. Su determinación debe estar guiada por una sospecha clínica razonable ya que hasta en el 13% de la población adulta asintomática los ANA resultan positivos a un título de 1:80. El método de referencia para el screening de ANA es la inmunofluorescencia indirecta (IFI), que aporta como valor añadido el hecho de que permite describir patrones que sugieren la existencia de anticuerpos específicos [International Consensus on ANA patterns (ICAP), consúltese la website www.ANApatterns.org] [24]. En caso de positividad de los ANA y dependiendo del patrón de IFI, se recomienda determinar los anticuerpos anti-ADN de doble cadena [double stranded DNA (dsDNA)] y los anti-antígenos nucleares extraíbles [extractable nuclear antigens (ENA)], que se relacionan con determinadas EAs o con algunas de sus manifestaciones clínicas singulares. Tanto los ANA como algunos tipos de ENA (p.e. los anticuerpos anti-Ro, propios aunque no exclusivos del síndrome de Sjögren o los anti-M2, específicos de la cirrosis biliar primaria) pueden preceder en varios años al diagnóstico de una EA concreta [25, 26]. En el caso del LES, se ha descrito un fenómeno de acumulación progresiva de autoanticuerpos cada vez más específicos que se prolonga durante años antes del debut de la enfermedad en individuos todavía asintomáticos o en fase preclínica [27]. Una hipótesis de trabajo sería que los ICIs, al desbloquear el freno fisiológico que constituyen los immune checkpoints (CTLA-4 y PD-1), podrían acelerar al mismo tiempo el proceso de agregación de autoanticuerpos documentado en estos modelos. En los últimos años, uno de los irAEs relacionados con ICIs que mejor se ha logrado caracterizar es la artritis inflamatoria [28]. Algunos grupos de expertos han propuesto algoritmos específicos para pacientes tratados con ICIs que desarrollan artritis inflamatoria en los que se recomienda la determinación de factor reumatoide (FR) y de anticuerpos anti-péptido citrulinado (anti-CCP), biomarcadores ambos con valor diagnóstico y pronóstico demostrado en la artritis reumatoide. El FR, un anticuerpo por lo general isotipo IgM dirigido contra la fracción constante de las inmunoglobulinas G, es más sensible que los anti-CCP para el diagnóstico de artritis reumatoide (75-80% versus 50-75%), y se correlaciona con formas graves y extra-articulares de la enfermedad. En cambio, los anti-CCP ofrecen una mayor especificidad, que en algunas series supera el 90% [29], lo que resulta especialmente útil en el diagnóstico diferencial de la poliartritis precoz o indiferenciada [30]. También en la artritis reumatoide, se conoce que el incremento de PD-1 soluble se asocia con la actividad de la enfermedad, con los niveles de autoanticuerpos (tanto de FR como de anti-CCP) y con la progresión de las alteraciones radiológicas [31]. Sin embargo, en las series de pacientes con artritis inflamatoria inducida por ICIs, la positividad a ANA, FR o anti-CCP es inconstante. Por tanto, la hipótesis de que esta forma de irAE esté mediada por autoanticuerpos queda todavía pendiente de confirmación. Otros autoanticuerpos útiles en el diagnóstico de una EA sistémica son los anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) para el caso de las vasculitis sistémicas necrotizantes de pequeño vaso, también llamadas vasculitis asociadas a ANCA. De forma análoga a lo que ocurre con los ANA y los ENA, existen dos técnicas de laboratorio complementarias entre sí que son de uso generalizado para la detección de los ANCA: 1) la inmunofluorescencia indirecta (IFI) [32], que es más sensible y que, en caso de positividad, aporta patrones con correlato clínico que añaden un valor diagnóstico al resultado, a la vez que permite excluir patrones atípicos de ANCA sugestivos de situaciones distintas a las vasculitis (fármacos, infecciones, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria); y 2) el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas [enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)], que es un método más específico que sirve para confirmar o descartar la reactividad frente a antígenos-diana de relevancia patogénica asociados con formas clínicas singulares de vasculitis ANCA y para monitorizar la respuesta terapéutica y el riesgo de recurrencia. Hasta la fecha se han comunicado pocos casos de vasculitis asociadas a ANCA en el contexto de tratamiento con ICIs [33]. También existen datos que apuntan a que determinados polimorfismos de CTLA-4 y PD-1 pueden favorecer una hiperreactividad de la respuesta T y contribuir a la patogénesis de estas vasculitis [34]. Asimismo se ha descrito que la disfunción de la vía PD-1/PDL-1 puede estar involucrada en la aparición de otras formas de vasculitis diferentes a las asociadas con ANCA o de la vasculopatía inflamatoria en general [35]. Además, el patrón ANCA atípico, propio como se ha dicho de ciertas enfermedades autoinmunes del aparato digestivo, podría ser de utilidad como marcador de algunos de los irAEs más frecuentes como son la colitis, la hepatitis y la colangitis. En definitiva, en la actualidad estamos asistiendo a un incremento exponencial de publicaciones relativas a irAEs. Paralelamente, están surgiendo diversos biomarcadores dirigidos a la detección precoz de irAEs [36]: análisis de subpoblaciones linfocitarias [37], detección de autoanticuerpos mediante técnicas de microarrays [38], examen de variabilidad genética (polimorfismos) [39], estudio de la microbiota intestinal [40]. Algunos de estos métodos todavía experimentales comparten el inconveniente de que implican un alto nivel de sofisticación, una disponibilidad limitada y un elevado coste. Por ello, se han sugerido otros marcadores más accesibles, como el género femenino [41], el contaje de leucocitos y linfocitos [42], los índices neutrófilo-linfocito y plaqueta-linfocito [43], la eosinofilia periférica [44], la sarcopenia [45], el déficit de vitamina D [46] o los niveles de ciertas interleuquinas (ILs) de más fácil determinación (IL-6, IL-17, IL-10) [47]. Con todo, la mayoría de factores predictores descritos hasta la fecha se refieren más a la eficacia que a la toxicidad relacionada con ICIs [48]. A día de hoy, se puede considerar que existe un déficit en la caracterización sobre todo inmunológica más que clínica de los pacientes afectos de irAEs, en especial de aquellos que padecen una EA pre-existente dada su menor accesibilidad al tratamiento. Pese a los esfuerzos de sistematización [49], se desconoce cuál es el manejo terapéutico óptimo de los irAEs, lo que necesariamente implica un profundo conocimiento de la dualidad formada por el efecto antitumoral y el efecto inmunogénico de los ICIs en individuos con manifestaciones autoinmunes propias o inducidas. Por todos estos motivos, el objetivo de este estudio es investigar la utilidad de una batería sensible, accesible y barata de autoanticuerpos, integrada por ANA, FR y ANCA, para detectar a pacientes susceptibles de desarrollar irAEs asociados a tratamiento con ICIs. Asimismo, pretendemos describir el perfil de autoanticuerpos, su potencial anticipación y/o agregación a lo largo del tiempo, así como el efecto sobre la supervivencia relacionada con el cáncer en pacientes tratados con ICIs que desarrollen un irAE. 

  2. ¿Cuál es el problema? ¿Cuál es la solución?

    1. Problema actual

      La prevención, el manejo óptimo y el efecto de los irAEs sobre la respuesta antitumoral de los propios ICIs y sobre la calidad de vida de los pacientes son aspectos clínicos muy relevantes que están todavía pendientes de optimizarse. Por la dificultad de su manejo y por la implicación transversal de diversas especialidades, el diagnóstico y tratamiento de los irAEs están cambiando la dinámica asistencial de los pacientes con cáncer. Así, en la actualidad existe una creciente necesidad de biomarcadores fiables y validados que permitan predecir la ocurrencia de toxicidad inmunomediada. Por tanto, el objetivo de este estudio es investigar la capacidad diagnóstica de una batería de autoanticuerpos integrada por ANA, FR y ANCA para la detección precoz de irAEs en pacientes con cáncer tratados con ICIs. 

    2. Solución

      EQUIPO INVESTIGADOR 

      Hospital Universitario Araba:

      ·       Investigadora principal coordinadora: Dra. Mireia Martínez Kareaga (Servicio de Oncología Médica).

      ·       Investigadora colaboradora: Dra. Nuria Torrego Artola (Servicio de Oncología Médica).

      Hospital Universitario Basurto:

      ·       Investigadora principal: Dra. Maitane Nuño Escolástico (Servicio de Oncología Médica).

      Hospital Universitario Donostia:

      ·       Investigadora principal: Dra. Ibone de Elejoste Echebarría (Servicio de Oncología Médica).

      ·       Investigadora colaboradora: Dra. Naiara Sagastibelza Mariñelarena (Servicio de Oncología Médica). 

      Complejo Hospitalario de Navarra:

      ·       Investigador principal: Dr. Iñigo Les Bujanda (Servicio de Medicina Interna).

      ·       Investigadora principal: Dra. Lucía Teijeira Sánchez (Servicio de Oncología Médica).

      Hospital Universitario Galdakao-Usansolo:

      ·       Investigadora principal: Dra. Amaia Moreno Paul (Servicio de Oncología Médica).

      ·       Investigadora colaboradora: Dra. Isabela Díaz de Corcuera Frutos (Servicio de Oncología Médica). 

       

      PLAN DE TRABAJO: ETAPAS DE DESARROLLO Y DISTRIBUCIÓN DE TAREAS

      En la figura 1, se reflejan las diferentes etapas de desarrollo del proyecto:

      Figura 1. Cronograma del estudio: etapas de desarrollo del proyecto numeradas del 1 al 4. Etapa 1: reclutamiento de pacientes. Etapa 2: seguimiento de pacientes. Etapa 3: análisis intermedio (24 semanas de seguimiento) y definitivo (48 semanas de seguimiento) de autoanticuerpos en Laboratorio. Etapa 4: análisis estadístico e interpretación de resultados.

      1) Primera etapa: reclutamiento. En una primera etapa, se realizará un proceso de reclutamiento o selección de pacientes en el ámbito de las consultas externas de Oncología Médica de cada hospital participante, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Se estima que cada hospital participante incluirá una media de entre 40 y 50 pacientes al año. De acuerdo con este ritmo de inclusión, se requerirán unos 12 meses para alcanzar el tamaño muestral establecido de 221 pacientes. Esta labor de selección junto con la solicitud del consentimiento informado corresponderá a los facultativos especialistas en Oncología Médica prescriptores del tratamiento con ICIs. Para asegurar el cumplimiento del protocolo del estudio y la coordinación entre los diferentes agentes participantes, se contará con la presencia de una monitora general. Además, en cada hospital participante se dispondrá de un data manager, quien se encargará de la cumplimentación del cuaderno electrónico de recogida de datos. El personal implicado en estas tareas será: 1) en la parte de selección y reclutamiento de pacientes, Mireia Martínez Kareaga, Nuria Torrego Artola, Lucía Teijeira Sánchez, Maitane Nuño Escolástico, Ibone de Elejoste Echebarría, Naiara Sagastibelza Mariñelarena, Amaia Moreno Paul e Isabela Díaz de Corcuera Frutos; 2) en la parte de monitorización del protocolo y coordinación, Inés Pérez Francisco; 3) en la parte de manejo y gestión de datos, los data managers de los respectivos hospitales participantes.

      Estimación del tiempo empleado para esta fase: 12 meses (desde julio de 2019 hasta julio de 2020, ambos inclusive).

      2) Segunda etapa: seguimiento. Tras la inclusión, el personal de Enfermería de cada hospital participante extraerá una analítica basal (muestra 0) previa a la primera dosis de ICI, seguida de una serie de muestras ordinarias coincidiendo siempre con las extracciones de analíticas asistenciales según el esquema terapéutico de cada ICI hasta la semana 48 de seguimiento (Figuras 2 y 3). En el momento del diagnóstico de un irAE, se extraerá una analítica adicional (muestra extraordinaria) por parte de Enfermería de cada hospital participante. Tras la eventual suspensión de un ICI,  se extenderá el seguimiento dentro del protocolo del estudio durante 3 meses adicionales para descartar la ocurrencia de irAEs diferidos. La labor de seguimiento de los pacientes, la detección de irAEs y la solicitud de las muestras (sean ordinarias o extraordinarias) corresponderá a los médicos especialistas en Oncología Médica. La tarea de extracción de las muestras corresponderá al personal de Enfermería de consultas externas de Oncología Médica. Todas las muestras serán procesadas, congeladas y almacenadas por el biobanco de cada hospital participante. Paralelamente a la inclusión y al seguimiento, se procederá a la recogida de datos de forma prospectiva por parte de los investigadores principales, investigadores colaboradores o personal cualificado específicamente designado por los investigadores a tal efecto (data managers). De nuevo, para asegurar el cumplimiento del protocolo del estudio y la coordinación entre los diferentes agentes participantes, se contará con la presencia de una monitora general. Además, en cada hospital participante se dispondrá de un data manager, quien se encargará de la cumplimentación del cuaderno electrónico de recogida de datos. El personal implicado en estas tareas será: 1) en la parte de seguimiento de pacientes, detección de irAEs y solicitud de muestras (ordinarias y extraordinarias), Mireia Martínez Kareaga, Nuria Torrego Artola, Lucía Teijeira Sánchez, Maitane Nuño Escolástico, Ibone de Elejoste Echebarría, Naiara Sagastibelza Mariñelarena, Amaia Moreno Paul e Isabela Díaz de Corcuera Frutos; 2) en la parte de monitorización del protocolo y coordinación, Inés Pérez Francisco; 3) en la parte de manejo y gestión de datos, los data managers de los respectivos hospitales participantes; 4) en la parte de procesamiento de muestras, Biobanco Vasco y Biobanco de Navarra. 

      Estimación del tiempo empleado para esta fase: 24 meses desde la inclusión del primer paciente (desde julio de 2019 hasta junio de 2021, ambos inclusive).

      3) Tercera etapa: análisis de autoanticuerpos. Una vez que la totalidad de la cohorte alcance la semana 24, se realizará un análisis intermedio dirigido a la detección precoz de autoanticuerpos e irAEs. En la semana 48, se procederá a un análisis definitivo dirigido a la identificación de casos tardíos de irAEs y de patrones de autoanticuerpos a largo plazo, previsiblemente con un repertorio inmunológico de mayor complejidad. Para ello, todas las muestras serán centralizadas a través de un servicio de mensajería externo desde cada nodo de biobanco a un mismo Laboratorio de Autoinmunidad sito en el Hospital Universitario Araba (Vitoria). La determinación de la batería de autoanticuerpos objeto del estudio (ANA, FR y ANCA) y de otros autoanticuerpos más específicos se efectuará por dos médicos independientes especialistas en Análisis Clínicos con experiencia acreditada en el campo de la autoinmunidad, quienes en ningún momento podrán compartir entre sí sus resultados. El personal implicado en esta tarea será María Enriqueta Preciado San Miguel y un segundo especialista en Análisis Clínicos (por determinar).

      Estimación del tiempo empleado para esta fase: 1 mes para cada uno de los dos análisis. El análisis intermedio de autoanticuerpos se realizará durante el mes de diciembre de 2020. El análisis definitivo de autoanticuerpos se efectuará a partir del mes de julio de 2021.  

      4) Cuarta etapa: análisis estadístico e interpretación de los resultados. Para esta labor, se prevé la participación de la Unidad de Metodología y Estadística de Bioaraba en colaboración directa con los investigadores principales del estudio. El personal implicado en esta tarea será Naiara Parraza Díez, Julene Escudero Argaluza, Iñigo Les Bujanda y el resto de investigadores principales y colaboradores (Mireia Martínez Kareaga, Nuria Torrego Artola, Lucía Teijeira Sánchez, Maitane Nuño Escolástico, Ibone de Elejoste Echebarría, Naiara Sagastibelza Mariñelarena, Amaia Moreno Paul e Isabela Díaz de Corcuera Frutos).

      Estimación del tiempo empleado para esta fase: 40 horas. El análisis estadístico e interpretación de los resultados derivados del análisis intermedio de autoanticuerpos se obtendrán en el mes de enero de 2021. Se estima que el análisis estadístico y su correspondiente interpretación del análisis definitivo de autoanticuerpos podrá materializarse a partir de julio de 2021 hasta finales de 2021 ó principios de 2022.

      Figura 1 (cronograma del estudio).pdf

  3. ¿Por qué llevarlo a cabo?

    Las baterías de autoanticuerpos son una herramienta diagnóstica cuya utilidad práctica para la detección precoz de irAEs en pacientes tratados con ICIs está actualmente en proceso de investigación. Dada la ausencia de una evidencia sólida en la materia, nuestro grupo ha implementado un estudio-piloto observacional retrospectivo consistente en la determinación de la batería de autoanticuerpos propuesta (ANA, FR y ANCA) en pacientes con irAEs ya documentados, que habían sido identificados por los médicos especialistas en Oncología Médica del Hospital Universitario Araba (HUA) de Vitoria. Para ello, se han analizado muestras de sangre en fresco o bien muestras de suero almacenadas en el Laboratorio de Autoinmunidad. Este pilotaje ha puesto de relieve la positividad de la batería de autoanticuerpos en el 87% de los pacientes con irAEs frente al 30% de los pacientes sin irAEs (p=0,009). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y precisión diagnóstica de la batería han sido de 87,5%, 70%, 82,3%, 77,8% y 80,8%, respectivamente (datos no publicados). Los resultados de este estudio-piloto han servido de referencia para plantear el cálculo del tamaño muestral del proyecto actual y para reforzar la plausibilidad biológica de nuestra hipótesis. Además, esta primera experiencia ha sido de utilidad para aplicar las técnicas de laboratorio en situación real y para detectar potenciales deficiencias organizativas y funcionales del circuito de muestras, que se han subsanado o al menos optimizado. 

    En definitiva, lo que aquí se pretende es desarrollar la parte prospectiva y multicéntrica de un proyecto puesto ya en marcha y diseñado en fases sucesivas, con el objetivo de confirmar o desmentir nuestra hipótesis de que una batería de autoanticuerpos puede ser útil para la detección precoz de irAEs, con todos los beneficios que este hallazgo supondría para los pacientes con cáncer tratados con ICIs en términos de reducción de la morbi-mortalidad y mejoría de la calidad de vida. De hecho, el protocolo del estudio se ha registrado en la website ClinicalTrials.gov con el código identificativo NCT03868046. 

     

     

  4. ¿En qué consiste la innovación? Definición del proyecto en detalle

    HIPÓTESIS: el uso de una batería de autoanticuerpos constituida por ANA, FR y ANCA puede ser útil para la predicción de irAEs en pacientes tratados con ICIs.

    OBJETIVOS: Objetivo principal: 1) Identificar los factores predictivos de irAEs en la semana 24 y en la semana 48 tras el inicio de tratamiento con ICIs; 2) Determinar las propiedades diagnósticas (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, cocientes de probabilidad, precisión diagnóstica) de este modelo predictivo de irAEs. Objetivos secundarios: 1) Describir el perfil de autoanticuerpos detectables a lo largo de un seguimiento de 48 semanas en pacientes tratados con ICIs, desarrollen o no irAEs; 2) Comparar la supervivencia libre de irAEs entre pacientes con autoanticuerpos positivos previos al tratamiento con ICIs, pacientes con positivización de autoanticuerpos tras el inicio del tratamiento con ICIs y pacientes con autoanticuerpos negativos; 3) Analizar la supervivencia relacionada con el cáncer en pacientes tratados con ICIs que desarrollan irAEs y compararla con pacientes que no desarrollan irAEs; 4) Investigar la potencial anticipación y/o agregación de autoanticuerpos a lo largo del tiempo hasta el momento de diagnóstico de irAEs; 5) Validación externa del modelo predictivo de irAEs en otra población de sujetos

    METODOLOGÍA. Diseño y fases del estudio: Con anterioridad a la inclusión de los pacientes y a la recogida de los datos, se ha diseñado un estudio de cohorte, prospectivo, observacional y multicéntrico, con participación de los siguientes hospitales: Hospital Universitario Araba (Vitoria), Hospital Universitario Basurto (Bilbao), Hospital Universitario Donostia (San Sebastián), Complejo Hospitalario de Navarra (Pamplona) y Hospital Universitario Galdakao-Usansolo (Galdácano). Fases del estudio: En su conjunto, se han confeccionado las siguientes fases diferenciadas del proyecto, que se desarrollarán de forma secuencial: Fase 1: derivación de una regla de predicción clínica con datos prospectivos; Fase 2: validación externa de esta regla de predicción clínica con datos prospectivos en otra población de sujetos; Fase 3: evaluación del impacto de la aplicación de la regla de predicción clínica mediante la implementación de un ensayo clínico aleatorizado que compare la aplicación de la regla de predicción clínica versus la aplicación del estándar actual de manejo asistencial. Esta memoria se refiere al protocolo de aplicación de la fase 1 del estudio (derivación con datos prospectivos de una regla de predicción clínica).

    Contexto y duración del estudio: El presente estudio invitará a participar de forma consecutiva a pacientes con diagnóstico de cáncer susceptible de tratamiento con ICIs, quienes serán reclutados en el ámbito de consultas externas de los respectivos servicios de Oncología Médica de los hospitales participantes. El reclutamiento de pacientes finalizará en el momento en que se alcance un tamaño muestral pre-establecido (véase la sección “Cálculo del tamaño muestral”). La fecha prevista para el inicio de la inclusión y el seguimiento de pacientes será julio de 2019, mientras que la fecha prevista para la finalización del seguimiento de pacientes será junio de 2021 (inclusive). Se prevé efectuar un análisis intermedio de autoanticuerpos cuando el conjunto de la cohorte alcance la semana 24 (diciembre de 2020 - enero de 2021) y un análisis definitivo de autoanticuerpos cuando se alcance la semana 48 (junio de 2021). Se estima que la depuración-análisis estadístico de datos y la interpretación de resultados se prolongará desde julio de 2021 hasta finales de 2021 ó principios de 2022. El periodo de seguimiento se extenderá durante un máximo de 48 semanas (véase la sección “Métodos de seguimiento”) desde el momento de la inclusión, el cual coincidirá con el inicio de tratamiento con ICIs. Puesto que los irAEs pueden aparecer tiempo después de suspender los ICIs, se prolongará el seguimiento durante 3 meses adicionales tras una eventual retirada definitiva del tratamiento, que se decidirá según criterio del especialista en Oncología Médica. Los pacientes serán censurados en el momento en que ocurra su pérdida de seguimiento o su fallecimiento.

    Sujetos del estudio: Se considerarán elegibles a todos aquellos pacientes con diagnóstico de una neoplasia susceptible de tratamiento con ICIs. Estos potenciales candidatos serán identificados e incluidos de forma consecutiva en el ámbito de las consultas externas de Oncología Médica. Así, los pacientes participantes en este estudio deberán cumplir los siguientes criterios de inclusión: 1) Inicio de tratamiento con un ICI o con una combinación de ICIs; 2) Firma del consentimiento informado. Los criterios de exclusión serán: 1) Mortalidad estimada inferior a 3 meses desde el inicio de tratamiento; 2) Contraindicación para tratamiento con ICIs: hipersensibilidad demostrada o antecedente de reacciones anafilácticas alérgicas al ICI en cuestión, enfermedad autoinmune activa con afectación grave, ECOG ≥ 3; 3) Tratamiento inmunosupresor en activo: prednisona a dosis > 10 mg/día o equivalente (= 1.5 mg/día de dexametasona), azatioprina, metotrexate, micofenolato, ciclofosfamida, rituximab, leflunomida, anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept u otros.

    Métodos de seguimiento: Una vez incluidos en el estudio, los pacientes serán monitorizados en consultas externas de Oncología Médica de cada hospital participante siguiendo las recomendaciones estándar. De acuerdo con las guías de práctica asistencial, todos los pacientes serán valorados en una visita basal de planificación del tratamiento, en la que se completará una historia clínica pormenorizada que incluirá la revisión de antecedentes familiares y personales (focalizada en la detección de EAs, enfermedades infecciosas crónicas y enfermedades órgano-específicas), anamnesis y exploración física. En esta visita basal se evaluará la adecuada correlación entre los datos clínicos, radiológicos e histológicos sobre los que se sustente el diagnóstico oncológico de certeza, y se considerarán las distintas opciones terapéuticas aplicadas a cada caso individual. Además, se extraerá una analítica sanguínea basal con fines asistenciales que incluirá recuento celular completo, glucosa en ayunas, perfil lipídico, pruebas de función renal y hepática, tests de coagulación y hormona estimulante de tiroides [thyroid-stimulating hormone (TSH)]. En general, la periodicidad del seguimiento clínico con fines asistenciales dependerá del esquema terapéutico propio de cada ICI concreto, del criterio del facultativo responsable y de la aparición de complicaciones (toxicidad inmunomediada o no inmunomediada, infecciones, etc). Desde un punto de vista temporal, los esquemas terapéuticos de los ICIs se clasificarán en esquemas de administración bisemanal o trisemanal, de acuerdo con las respectivas fichas técnicas de los principios activos. Entre los fármacos de administración bisemanal, figurarán nivolumab y avelumab. Los fármacos de administración trisemanal serán pembrolizumab, atezolizumab y la combinación de ipilimumab + nivolumab (tras las cuatro primeras dosis de administración trisemanal, se continuará con nivolumab en monoterapia cada 2 semanas a partir de la semana 12). Dentro del protocolo del estudio (por tanto, con fines investigadores no asistenciales), se obtendrán muestras sanguíneas ordinarias, definidas como extracciones de rutina según una cronología pre-establecida (ver esquemas del estudio, Figuras 2 y 3), y muestras sanguíneas extraordinarias, definidas como extracciones realizadas en el momento de ser detectado un irAE. Las muestras ordinarias coincidirán siempre con las extracciones sanguíneas con fines asistenciales previas a la administración de cada dosis de ICI, de acuerdo con los diferentes esquemas del estudio (Figuras 2 y 3). Aunque todas las muestras (ordinarias y extraordinarias) se analizarán en bloque una vez que el conjunto de la cohorte alcance las semanas 24 y 48 (análisis intermedio y análisis definitivo, respectivamente), por motivos prácticos de detección precoz no sólo interesará conocer el valor puntual de los autoanticuerpos en las semanas 24 y 48, sino también su evolución a lo largo de todo el periodo de seguimiento. Con esta justificación, se obtendrán y conservarán muestras sucesivas en los momentos establecidos según los diferentes esquemas del estudio (Figuras 2 y 3).

    Muestras ordinarias y esquemas del estudio: Antes de la administración de la primera dosis de ICI, se extraerá una analítica sanguínea basal (semana 0) con fines investigadores de forma simultánea con la analítica con fines asistenciales de planificación del tratamiento con ICIs. Para ICIs con esquema terapéutico de administración bisemanal (nivolumab y avelumab), se extraerán analíticas sanguíneas seriadas en las semanas 0, +2, +6, +12, +24, +36 y +48, coincidiendo con las extracciones previas a la administración de cada dosis de ICI (Figura 2). Es decir, se obtendrán 4 muestras ordinarias en las 12 primeras semanas (0, +2, +6, +12); a partir de la semana 12, el intervalo de extracción de muestras ordinarias será cada 12 semanas hasta la semana 48 (fin del seguimiento). Muestras extraordinarias: En el momento en que se detecte que un participante desarrolla un irAE, se practicará una analítica adicional con la batería de autoanticuerpos objeto del estudio. De nuevo, esta analítica se extraerá simultáneamente y se tramitará en paralelo a las analíticas con fines asistenciales. Siempre en el contexto de un irAE, los médicos implicados en la atención de los pacientes podrán solicitar con un objetivo asistencial estos mismos autoanticuerpos “genéricos” (ANA, FR y ANCA) junto con otros autoanticuerpos más específicos en función de las manifestaciones clínicas del paciente. Por ejemplo, en el supuesto de que un paciente presente un cuadro compatible con tiroiditis se podrán solicitar los anticuerpos antitiroideos (anti-tiroglobulina, anti-tiroperoxidasa) con una intención asistencial, además de los ANA, FR y ANCA (dentro del protocolo del estudio). Por motivos éticos y por su utilidad para la toma de decisiones clínicas, los resultados de estas analíticas extraordinarias del momento del diagnóstico de un irAE que hayan sido solicitadas con fines asistenciales estarán disponibles para los médicos responsables de los pacientes.

    Figura 2. Esquema 1 del estudio. Cronología de muestras ordinarias para ICIs con esquema terapéutico de administración bisemanal (nivolumab, avelumab). *Determinaciones no incluidas en este estudio (utilizables en futuros proyectos de investigación). Abreviaturas: ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; Vit D: vitamina D; ILs: interleuquinas.

    Para ICIs o combinaciones de ICIs con esquema terapéutico de administración trisemanal (ipilimumab + nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab), se extraerán analíticas sanguíneas seriadas en las semanas 0, +3, +6, +12, +24, +36 y +48, coincidiendo con las extracciones previas a la administración de cada dosis de ICI (Figura 3). Es decir, se obtendrán 4 muestras ordinarias en las 12 primeras semanas (0, +3, +6, +12); a partir de la semana 12, el intervalo de extracción de muestras ordinarias será cada 12 semanas hasta la semana 48 (fin del seguimiento).

    Figura 3. Esquema 2 del estudio. Cronología de muestras ordinarias para ICIs o combinaciones de ICIs con esquema terapéutico de administración trisemanal (ipilimumab + nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab).

    Circuito de muestras (ordinarias y extraordinarias): Para facilitar la correcta tramitación de las muestras y evitar pérdidas de datos por omisión, se creará un ítem específico en la aplicación informática desde la que se solicitarán los volantes de analíticas, que deberá ser activado por los médicos responsables del seguimiento de los pacientes. Tanto las muestras ordinarias como las muestras extraordinarias (ambas con fines exclusivamente investigadores) serán separadas de las muestras con fines asistenciales y serán procesadas para la obtención de suero (6 alícuotas de 500 μL), que se mantendrá congelado a una temperatura de -80ºC y almacenado de forma codificada en el biobanco de cada centro participante. Descripción de la técnica: en primer lugar se recoge la muestra de sangre en tubo sin anticoagulante (tubos de suero). Se centrifuga durante 20 minutos a 2500 revoluciones por minuto. A continuación, se recoge suero en viales de congelación previamente identificados, se introduce en las alícuotas de 500 μL y finalmente se congela a -80ºC. Las analíticas sanguíneas basal (semana 0), de la semana 24 y de la semana 48 serán procesadas para la obtención de buffy coat, que se conservará almacenado en cada biobanco a -80ºC para la posterior extracción de ADN y ARN y potencial utilización en futuros proyectos de investigación. Para ello, en primer lugar se recogen 10 mL de sangre en tubos con anticoagulante (EDTA). Se centrifuga a temperatura ambiente durante 10-15 minutos a 1500-2000 revoluciones por minuto. A continuación, se retira el plasma con una pipeta con cuidado de no romper la fase de células blancas, y se recoge el buffy coat en 2 tubos Eppendort de 2 mL (máximo de 0,5 mL de buffy coat en cada tubo). Uno de los dos tubos con buffy coat se congela directamente a -80ºC. En el otro tubo con buffy coat, se añaden 1,2 mL de RNA-later (nota: se requieren al menos 2 volúmenes de RNA-later para estabilizar el ARN) y se mezcla adecuadamente. Se aspira varias veces arriba y abajo con la pipeta, se cierra el tubo y se mezcla con vórtex o invirtiendo el tubo varias veces. Por último, se almacenan las células blandas estabilizadas a -80ºC. Se prevé realizar un análisis intermedio en la semana 24 y un análisis definitivo en la semana 48. Para ambos análisis, las muestras de suero serán centralizadas desde cada nodo de biobanco a un mismo Laboratorio de Autoinmunidad sito en el Laboratorio Central del Hospital Universitario Araba (Vitoria). De forma retrospectiva y consecutiva, se determinará la batería de autoanticuerpos objeto del estudio (ANA, FR y ANCA) en las muestras de suero resultantes de las muestras ordinarias extraídas según el esquema del estudio (Figuras 2 y 3). Se determinará la batería de autoanticuerpos objeto del estudio así como otros autoanticuerpos más específicos dirigidos al tipo concreto de irAE en el suero procedente de las muestras extraordinarias extraídas en el momento del diagnóstico de un irAE. Asimismo, en el suero de las muestras ordinarias basal (semana 0), de la semana 24 y de la semana 48, se medirán los niveles de vitamina D (25-hidroxi-colecalciferol). El remanente de todas las muestras de suero (ordinarias y extraordinarias) permanecerá almacenado en cada nodo de biobanco para su uso en la medición de otros biomarcadores (p.e. interleuquinas) en futuros proyectos de investigación. Calendario de extracciones y gestión de la alteración del calendario: Para favorecer que la obtención de muestras con fines investigadores se realice según la cronología establecida, se dispondrá del soporte de un software desarrollado por el Departamento de Informática del Hospital Universitario Araba, que proporcionará un calendario individualizado para cada paciente,  en el que aparecerán las fechas de próximas extracciones y un recordatorio en la semana previa a cada extracción. Por otro lado, este mismo software tendrá la función de ofrecer fechas alternativas para la extracción de muestras en caso de que se produzcan alteraciones del calendario motivadas por contingencias de diversa naturaleza [toxicidad inmunomediada o no inmunomediada, complicaciones diferentes a toxicidad (p.e. infecciones), omisión, decisión médica, etc]. Esta herramienta informática podrá ser gestionada por los facultativos especialistas en Oncología Médica responsables de los pacientes, los investigadores del estudio, la monitora general y/o los data managers. 

    Cálculo del tamaño muestral: Según el método propuesto por Flahault et al. [50] para estimar una sensibilidad prevista de la prueba de 0,90 con un límite de confianza (95%) no inferior a 0,75, se necesitan 70 casos con irAEs. Considerando una proporción de irAEs vinculados a ICIs del 25%, se precisa de un total de 210 pacientes sin irAEs. Teniendo en cuenta unas pérdidas en el seguimiento del 5%, el número total de sujetos por estudiar sería de 221 pacientes. Análisis estadístico: En primer lugar, se realizará una descripción de la cohorte estudiada. Dependiendo de si los datos se adapten o no a una distribución normal, las variables cuantitativas se expresarán mediante una media ± una desviación estándar o bien mediante una mediana y un rango intercuartil. Las diferencias en cuanto a estas variables cuantitativas entre pacientes con y sin irAEs se compararán mediante una prueba T de Student o bien una prueba U de Mann-Withney en función de su normalidad. Las variables categóricas se expresarán como una frecuencia y su correspondiente porcentaje. La proporción de irAEs entre pacientes con y sin estas variables categóricas se comparará utilizando un test Χ2 de Pearson o bien un test exacto de Fisher en función de la frecuencia esperada de celdas. Para explorar el perfil de autoanticuerpos detectables a lo largo de las 48 semanas de seguimiento (medidos en el suero obtenido de las sucesivas muestras extraídas según los diferentes esquemas del estudio) se llevará a cabo un análisis de la varianza para medidas repetidas. La supervivencia libre de irAEs se analizará con un test de Kaplan-Meier, y se comparará entre los pacientes con autoanticuerpos positivos y negativos mediante un test de Log-Rank. Posteriormente se practicará un análisis multivariable mediante una regresión logística y una regresión de Cox para detectar los factores asociados con la aparición de irAEs. Mediante un proceso manual iterativo hacia atrás (backward), se construirá un modelo multivariable (regla de predicción clínica) a partir de las variables que tengan un valor de p < 0,10 en el análisis univariable o que se consideren clínicamente relevantes para el evento (p.e. antecedente de EA, género femenino). Se estimarán las propiedades diagnósticas [sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y cocientes de probabilidad, con sus respectivos intervalos de confianza (IC) al 95%] de este modelo para predecir la ocurrencia de irAEs. La precisión diagnóstica de la regla de predicción clínica inferida del modelo de regresión logística se analizará mediante el área bajo la curva ROC. Se utilizarán pruebas de contraste de hipótesis de dos colas, y el nivel de significación estadística se establecerá en el 5%. El análisis estadístico se llevará a cabo con el software IBM SPSS Statistics para Windows, versión 22.0 (Armonk, NY, USA).

    Figura 2 (esquema farrmacos bisemanales).pdf
    Figura 3 (esquema farrmacos trisemanales) .pdf

  5. Indicadores

    APLICABILIDAD, UTILIDAD Y BENEFICIOS ESPERADOS

    El tratamiento con ICIs ha demostrado producir una respuesta antitumoral duradera en diversos tipos de cáncer en estadío avanzado, hasta el punto de que estos fármacos están considerados un auténtico cambio de paradigma. Ante la creciente incorporación de la inmunoterapia al arsenal terapéutico en Oncología, la prevención de irAEs representa un desafío para todos los médicos involucrados en el cuidado de pacientes con cáncer tratados con ICIs. La mayor parte de estudios que investigan las variables de predicción relacionadas con los ICIs se focalizan en la respuesta antitumoral y no tanto en los factores de riesgo de irAEs. La detección temprana de sujetos predispuestos a esta toxicidad tan singular permitiría obtener un beneficio inmediato para el paciente y para el sistema sanitario en términos de calidad de vida, adecuación del tratamiento antitumoral, personalización de los esquemas terapéuticos, resultados en salud y coste-efectividad. Además, el aumento en la combinación de ICIs con diferentes mecanismos de acción hace previsible una mayor incidencia y gravedad de los casos de irAEs en un futuro próximo. En definitiva, la disponibilidad de biomarcadores precoces, fiables y accesibles para la predicción de irAEs redundaría en una gestión más eficiente de los recursos destinados al gasto sanitario, en especial en el campo de la Oncología pero también de otras especialidades potencialmente implicadas en el manejo de esta toxicidad inmunomediada.

    La conservación en biobanco de muestras de suero y buffy coat, potencialmente utilizables en próximos proyectos locales o externos, contribuiría al desarrollo de la investigación en ciencias de la salud, en especial en el prometedor campo de la inmunoterapia. La implementación de estas iniciativas supondría un retorno para el sistema sanitario en forma de posicionamiento en un área estratégica con grandes expectativas de crecimiento (empleo de inmunoterapia en Oncología), generación de evidencia científica, potencial creación de puestos de trabajo con alto nivel de cualificación (p.e. analistas clínicos especializados en neo-autoanticuerpos) y eventual colaboración con la industria biotecnológica (p.e. desarrollo de baterías “personalizadas” de autoanticuerpos).

    Al tratarse de una herramienta de diagnóstico rápido (disponible en un máximo de 48 horas para un laboratorio convencional), barata [precio estimado de la batería completa (ANA+FR+ANCA): 9,1€], reproducible en un laboratorio estándar sin necesidad de infraestructura sobreañadida y accesible para la mayoría de los médicos asistenciales, el empleo de ANA, FR y ANCA se podría implantar en la práctica clínica habitual, en especial durante el proceso de planificación de pacientes subsidiarios de tratamiento con ICIs. Además, como se explica en la sección “Diseño y fases del estudio”, se pretende desarrollar una validación externa de la regla de predicción clínica que permita la generalización de los resultados a otros entornos, con el consiguiente impacto sobre la actividad asistencial (guías de actuación clínica) y sobre la ya mencionada generación de evidencia científica.

     

    ALINEACIÓN CON LAS LÍNEAS ESTRATÉGICAS DE LA ORGANIZACIÓN

    El cáncer sigue siendo un problema de salud de primera magnitud, un desafío constante para nuestro sistema sanitario en general y un área prioritaria de investigación para el Departamento de Salud de Euskadi en particular, comunidad autónoma a la que pertenece el centro hospitalario promotor del estudio. Este posicionamiento se refleja en la estrategia para la investigación e innovación en salud 2020 de Osakidetza (consúltese la siguiente website: http://www.euskadi.eus/plan-departamental/45-estrategia-de-investigacion-e-innovacion-en-salud-2020/web01-a2inform/es/).

     

  6. Cierre

    Estudio AUTENTIC: AUToanticuerpos EN Tratamiento con Inmune Checkpoint inhibitors.

    El cáncer es un problema sanitario de primera magnitud y, por extensión, un área prioritaria de investigación para el Departamento de Salud de Euskadi, como se refleja en su estrategia para la investigación e innovación en salud 2020. Los fármacos inhibidores de punto de control inmune (immune checkpoint inhibitors [ICIs]) han supuesto una auténtica revolución en el campo de la Oncología. Sin embargo, la progresiva expansión de estos fármacos ha conllevado también la aparición de una gran variedad de eventos adversos inmunomediados (immune-related adverse events [irAEs]). En la actualidad existe una creciente necesidad de biomarcadores fiables y validados que permitan predecir la ocurrencia de irAEs en pacientes tratados con ICIs. El objetivo principal de este proyecto es evaluar la capacidad diagnóstica de una batería de autoanticuerpos para identificar a pacientes en riesgo de desarrollar irAEs.

    Para ello, se ha diseñado un estudio de cohorte, prospectivo, observacional y multicéntrico de pacientes con diagnóstico de cáncer susceptibles de tratamiento con ICIs, quienes durante un periodo de 48 semanas serán controlados en consultas externas de Oncología Médica de cinco hospitales de referencia. De acuerdo con los resultados de un estudio-piloto previo, se ha calculado un tamaño muestral de 221 pacientes, a quienes se les extraerán muestras de sangre ordinarias en momentos puntuales del seguimiento predefinidos por protocolo y muestras extraordinarias en el momento de ser detectado un eventual irAE. Todas estas muestras serán congeladas y almacenadas en biobanco y se centralizarán en el laboratorio de autoinmunidad del Hospital Universitario Araba cuando el conjunto de la cohorte alcance la semana 24 (análisis intermedio) y la semana 48 (análisis definitivo) para la determinación de la batería de autoanticuerpos por una pareja independiente de especialistas en análisis clínicos. Con la batería de autoanticuerpos objeto del estudio y con otros factores potencialmente relacionados con la toxicidad inmunomediada, se generará un modelo del que se analizarán las propiedades diagnósticas para la predicción de irAEs.

    La detección temprana de pacientes que desarrollan toxicidad inmunomediada permitiría obtener un beneficio inmediato en términos de calidad de vida, resultados en salud, adecuación del tratamiento antitumoral, personalización de los esquemas terapéuticos y coste-efectividad. Por su naturaleza transversal entre Oncología, Inmunología y Medicina Interna y por su envergadura justificada por el tamaño muestral requerido, este proyecto se caracteriza por la multidisciplinaridad, garantizada por la participación complementaria de diversas especialidades, y por la multicentralidad, asegurada por la colaboración de los servicios de Oncología Médica pertenecientes a cinco hospitales de referencia en el uso de ICIs. Los circuitos e infraestructuras de esta alianza ya se han optimizado con motivo de un estudio-piloto desarrollado por nuestro grupo cuyos resultados servirán de experiencia y punto de partida para el proyecto que aquí se presenta. 

    En resumen, los irAEs son un tipo de toxicidad frecuente inducida por los ICIs, que están cambiando la forma de atender a los pacientes con cáncer, por su complejidad y por su afectación transversal de diversos órganos y sistemas. Necesitamos herramientas diagnósticas que nos permitan detectar de forma precoz a los pacientes en riesgo de padecer irAEs. Las baterías de autoanticuerpos podrían ser de utilidad para predecir la ocurrencia de irAEs y para mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer tratados con ICIs. 

  7. Anexos

    ANEXO 1: GRADUACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS INMUNOMEDIADOS EN ESTUDIO AUTENTIC

    La graduación de estos irAEs se ha realizado conforme a los Criterios de Terminología de Eventos Adversos [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)] del National Cancer Institute en su versión 5.0. Es probable que en la literatura vayan surgiendo con el tiempo nuevos tipos de irAEs. se irán incorporando a este documento conforme se describan y sean detectados por nuestros investigadores. Los diferentes irAEs están agrupados por sistemas y/o aparatos. Los sistemas o aparatos aparecen ordenados por orden alfabético.  

    CARDIOLÓGICOS. Miocarditis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: alteración de biomarcadores cardíacos (BNP, TnI) o del ECG, con síntomas leves o ausentes.  Grado 2: síntomas (moderados) con actividad física moderada o con el esfuerzo. Grado 3: síntomas graves en reposo o con actividad física de baja-mínima intensidad o necesidad de intervención. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida incluyendo fármacos intravenosos o soporte hemodinámico. Pericarditis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: alteraciones en ECG o exploración física (roce) compatibles, sin síntomas. Grado 2: sintomático (p.e. dolor torácico). Grado 3: con repercusión fisiológica (p.e. constricción pericárdica). Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Miopericarditis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: alteraciones en ECG o exploración física (roce) compatibles junto con elevación de TnI, sin síntomas. Grado 2: sintomático (p.e. dolor torácico). Grado 3: con repercusión fisiológica (p.e. constricción pericárdica). Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida. Síndrome de Takotsubo: se aceptará cualquier grado. Grado 1: estable hemodinámicamente, FEVI normal. Grado 2: estable hemodinámicamente, disfunción de FEVI. Grado 3: insuficiencia cardíaca aguda. Grado 4: shock cardiogénico, refractariedad a tratamiento inotrópico.

    DERMATOLÓGICOS. Dermatitis/rash (exantema máculo-papuloso): se aceptará cualquier grado. Grado 1: rash máculo-papular con afectación < 10% de superficie corporal, con o sin síntomas (prurito, sensación urente, tirantez cutánea…). Grado 2: rash máculo-papular con afectación entre 10-30% de superficie corporal o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria, con o sin síntomas. Grado 3: rash máculo-papular con afectación de > 30% de superficie corporal o entre 10-30% de superficie corporal + síntomas significativos (afectación generalizada, púrpura, despegamiento epidérmico, exfoliación, vesiculación o ampollas/úlceras) o limitación para actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: rash máculo-papular con afectación de > 30% de superficie corporal + síntomas significativos (afectación generalizada, púrpura, despegamiento epidérmico, exfoliación, vesiculación o ampollas/úlceras), riesgo vital, intervención urgente requerida. 

    Eritema multiforme: se aceptará cualquier grado. Grado 1: lesiones-diana con afectación < 10% de superficie corporal, sin hipersensibilidad cutánea. Grado 2: lesiones-diana con afectación entre 10-30% de superficie corporal, afectación de actividades instrumentales de la vida diaria o con hipersensibilidad cutánea. Grado 3: lesiones-diana con afectación de > 30% de superficie corporal o erosiones orales o genitales. Grado 4: lesiones-diana con afectación de > 30% de superficie corporal, erosiones orales o genitales, alteraciones electrolíticas o de fluidos o requerimiento de ingreso en UCI o Unidad de Quemados.

    Síndrome de Stenven-Johnson (SSJ) / Necrólisis epidérmica tóxica (NET): de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 3 y 4. Grado 1: no disponible. Grado 2: no disponible. Grado 3: despegamiento en <10% de superficie corporal con signos asociados (eritema, púrpura, despegamiento epidérmico y de mucosas). Grado 4: para SSJ, despegamiento entre 10-30% de superficie corporal con signos asociados (eritema, púrpura, despegamiento epidérmico y de mucosas); para NET, despegamiento >30% de superficie corporal con signos asociados (eritema, púrpura, despegamiento epidérmico y de mucosas). 

    Eritrodermia: de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 2, 3 y 4. Grado 1: no disponible. Grado 2: eritema con afectación > 90% de superficie corporal sin otros síntomas asociados o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: eritema con afectación > 90% de superficie corporal con otros síntomas asociados (prurito, hipersensibilidad) o limitación para actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: eritema con afectación > 90% de superficie corporal, alteraciones hidroelectrolíticas o de fluidos o requerimiento de ingreso en UCI o Unidad de Quemados.

    Dermatitis bullosa/penfigoide: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomático, ampollas con afectación < 10% de superficie corporal. Grado 2: ampollas dolorosas, afectación entre 10-30% de superficie corporal o limitación para las actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: ampollas con afectación > 30% de superficie corporal o afectación de actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: ampollas con afectación > 30% de superficie corporal, alteraciones electrolíticas o de fluidos o requerimiento de ingreso en UCI o Unidad de Quemados.

    Vitíligo: de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 1 y 2. Grado 1: hipopigmentación < 10% de superficie corporal, sin impacto psico-social. Grado 2: hipopigmentación ≥ 10% de superficie corporal o con impacto psico-social. Grado 3: no disponible. Grado 4: no disponible.

    Psoriasis / eczema: se toma como referencia el término “Eczema” en el CTCAE, se aceptarán sólo grado 2 y 3; grado 4 no contemplado en el CTCAE. Grado 1: asintomático o síntomas leves, sin necesidad de intervención sobre el tratamiento previo. Grado 2: síntomas moderados, necesidad de tratamiento tópico u oral o adición sobre el tratamiento previo. Grado 3: síntomas graves o significativos, pero no peligroso para la vida o necesidad tratamiento intravenoso. Grado 4: no disponible.

    Púrpura: de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 1, 2 y 3. Grado 1: lesiones con afectación < 10% de superficie corporal. Grado 2: lesiones con afectación entre 10-30% de superficie corporal o diátesis hemorrágica con traumatismos. Grado 3: lesiones con afectación > 30% de superficie corporal o diátesis hemorrágica espontánea. Grado 4: no disponible.

    Paniculitis: no se contempla en el CTCAE (se adapta de “Otras alteraciones del tejido cutáneo o subcutáneo”). Grado 1: asintomático o síntomas leves, necesidad sólo de observación clínica o diagnóstica, sin necesidad de intervención o tratamiento. Grado 2: síntomas moderados, necesidad de tratamiento mínimo, tópico y no invasivo o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: síntomas graves o médicamente significativos pero no peligrosos para la vida, necesidad de hospitalización o limitación para actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: riesgo vital o necesidad de intervención urgente.

    DIGESTIVOS-HEPATOBILIARES. Colitis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: diarrea con < 4 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal), asintomática o síntomas leves, sin indicación de tratamiento. Se exige al menos diagnóstico por histología o imagen. Grado 2: dolor abdominal, presencia de moco o sangre en las heces, diarrea con 4-6 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal) o necesidad de tratamiento. Grado 3: dolor abdominal grave, signos de peritonismo, fiebre o íleo intestinal, diarrea  con ≥ 7 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal), limitación de actividades básicas o indicación de hospitalización. Grado 4: riesgo vital, dolor abdominal grave, signos de peritonismo, fiebre o íleo intestinal, diarrea con ≥ 7 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal) o intervención urgente requerida. 

    Enteritis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: diarrea con < 4 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal), asintomática o síntomas leves, sin necesidad de tratamiento. Grado 2: dolor abdominal, presencia de moco o sangre en las heces, diarrea con 4-6 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal) o necesidad de tratamiento. Grado 3: dolor abdominal grave, signos de peritonismo, fiebre o íleo intestinal, diarrea  con ≥ 7 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal) o necesidad de hospitalización. Grado 4: riesgo vital, dolor abdominal grave, signos de peritonismo, fiebre o íleo intestinal, diarrea con ≥ 7 deposiciones/día (o incremento sobre tránsito intestinal basal) o necesidad de intervención urgente.

    Hepatitis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: elevación de transaminasas (ALT, AST) < 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) o sobre el valor basal (en caso de basal alterado) y/o elevación de bilirrubina (Bb) < 1.5 veces el LSN o sobre el valor basal (en caso de basal alterado). Grado 2: ALT, AST entre 3-5 veces el LSN o sobre el valor basal y/o Bb entre 1.5-3 veces el LSN o sobre el valor basal. Grado 3: ALT, AST entre 5-20 veces el LSN o sobre el valor basal y/o Bb entre 3-10 veces el LSN o sobre el valor basal. Grado 4: ALT, AST > 20 veces el LSN o sobre valor basal y/o Bb > 10 veces el LSN o sobre el valor basal.

    Pancreatitis: de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 2, 3 y 4. Grado 1: no disponible. Grado 2: elevación enzimática, sólo hallazgos radiológicos. Grado 3: dolor grave, vómitos o indicación de intervención médica (analgesia, soporte nutricional). Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida. 

    Colangitis: no está contemplado en CTCAE (se extrapolan los valores de la hepatitis). Grado 1:  elevación de fosfatasa alcalina (FA) de origen hepático y gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) < 3 veces el LSN o sobre el valor basal, elevación de Bb < 1.5 veces el LSN o sobre el valor basal, asintomático o síntomas leves, necesidad sólo de observación clínica o diagnóstica, sin necesidad de tratamiento. Grado 2: elevación de FA de origen hepático y GGT entre 3-5 veces el LSN o sobre el valor basal, elevación de Bb entre 1.5-3 veces el LSN o sobre el valor basal, síntomas moderados, necesidad de tratamiento no invasivo o limitación para actividades instrumentales. Grado 3: elevación de FA y GGT entre 5-20 veces el LSN o sobre el valor basal, elevación de Bb 3-10 veces el LSN o sobre el valor basal, síntomas graves o significativos, necesidad de hospitalización o limitación para actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: elevación de FA y GGT > 20 veces el LSN o sobre el valor basal, elevación de Bb > 10 veces el LSN o sobre el valor basal, riesgo vital o necesidad de intervención urgente.

    ENDOCRINOLÓGICOS. Tiroiditis: se aceptará cualquier grado. El grado CTCAE se adaptará según se trate de fase hipertiroidea o hipotiroidea, con los siguientes criterios generales: Grado 1: asintomático, necesidad sólo de observación clínica o analítica, sin indicación de tratamiento. Grado 2: sintomático, indicación de terapia sustitutiva o supresora, o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: síntomas graves, limitación para actividades básicas de la vida diaria o necesidad de ingreso. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Hipotiroidismo: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomático, necesidad sólo de observación clínica o analítica, sin indicación de tratamiento. Grado 2: sintomático, indicación de terapia sustitutiva o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: síntomas graves, indicación de tratamiento sustitutivo intravenoso (generalmente levotiroxina + hidrocortisona), limitación para actividades básicas de la vida diaria o indicación de hospitalización. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Hipertiroidismo: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomático, necesidad sólo de observación clínica o analítica, sin indicación de tratamiento. Grado 2: sintomático, indicación de tratamiento supresor anti-tiroideo o limitación para actividades instrumentales de la vida diaria. Grado 3: síntomas graves, limitación de actividades instrumentales de la vida diaria o necesidad de ingreso. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida. 

    Hipofisitis/hipopituitarismo: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomática o leve, necesidad sólo de observación clínica o diagnóstica, sin indicación de tratamiento. Grado 2: síntomas moderados, indicación de tratamiento sustitutivo no invasivo (p.e. hidrocortisona o levotiroxina) o limitación para actividades instrumentales. Grado 3: síntomas graves o clínicamente significativos, necesidad de hospitalización, intervención médica con glucocorticoides (además del tratamiento sustitutivo) o limitación para actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Diabetes mellitus (tipo 1): se aceptará cualquier grado. Grado 1: glucosa en ayunas entre 126-160 mg/dL, glucosa elevada respecto a basal, sin necesidad de intervención médica. Grado 2: glucosa en ayunas entre 160-249 mg/dL, cambio en el manejo terapéutico (si previamente diabético) o inicio de antidiabéticos orales. Grado 3: glucosa en ayunas 250-500 mg/dL, inicio de insulinoterapia o necesidad de ingreso hospitalario. Grado 4: glucosa en ayunas > 500 mg/dL, riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Insuficiencia suprarrenal / adrenalitis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomático, necesidad sólo de observación clínica o diagnóstica, sin necesidad de intervención. Grado 2: síntomas moderados o necesidad de tratamiento médico. Grado  3: síntomas graves o necesidad de hospitalización. Grado 4: riesgo vital, necesidad de tratamiento urgente.

    HEMATOLÓGICOS. Anemia: se aceptarán grados 2, 3 y 4. Grado 1: niveles de hemoglonina (Hb) entre 10-12 g/dL. Grado 2: niveles de Hb entre 8-10 g/dL. Grado 3: niveles de Hb < 8 g/dL. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida. 

    Hemolisis (autoinmune): se aceptará cualquier grado. Grado 1: evidencia analítica de hemolisis (elevación de Bb, LDH, test de Coombs positivo, esferocitos, descenso de haptoglobina), sin síntomas, niveles de Hb entre 10-12 g/dL. Grado 2: evidencia analítica de hemolisis + descenso de hemoglobina > 2g/dL , niveles de Hb entre 8-10 g/dL, indicación de tratamiento médico (p.e. glucocorticoides). Grado 3: indicación de transfusión (asociado a tratamiento médico con glucocorticoides u otros) o niveles de Hb < 8 g/dL. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.

    Trombocitopenia: se aceptará cualquier grado. Grado 1: contaje de plaquetas entre 75000-10000/mm3. Grado 2: contaje de plaquetas entre 50000-75000/mm3. Grado 3: contaje de plaquetas entre 25000-50000/mm3. Grado 4: contaje de plaquetas < 25000/mm3.

    Neutropenia: se aceptarán grados 2, 3 y 4. Grado 1: contaje absoluto de neutrófilos > 1500/mm3. Grado 2: contaje absoluto de neutrófilos entre 1000-1500/mm3. Grado 3: contaje absoluto de neutrófilos entre 500-1000/mm3. Grado 4: contaje absoluto de neutrófilos < 500/mm3.

    Microangiopatía trombótica: de acuerdo con CTCAE, se contemplan sólo grados 3 y 4. Grado 1: no disponible. Grado 2: no disponible. Grado 3: alteraciones analíticas compatibles + consecuencias clínicas (p.e. petequias, insuficiencia renal). Grado 4: consecuencias peligrosas para la vida del paciente (p.e. hemorragia de sistema nervioso central, trombosis/embolismo, fracaso renal).

    Hipoplasia medular/aplasia medular: se aceptará cualquier grado. Grado 1: hipocelularidad leve, reducción < 25% de la celularidad normal para la edad del paciente. Grado 2: hipocelularidad moderada, reducción entre 25-50% de la celularidad normal para la edad del paciente. Grado 3: hipocelularidad grave, reducción entre 50-75% de la celularidad normal para la edad del paciente. Grado 4: aplasia persistente durante > 2 semanas.

    Aplasia pura de serie roja: no se contempla en CTCAE (se extrapola de “Anemia”). Se aceptarán grados 2, 3 y 4. Grado 1: niveles de hemoglonina (Hb) entre 10-12 g/dL. Grado 2: niveles de Hb entre 8-10 g/dL. Grado 3: niveles de Hb < 8 g/dL. Grado 4: peligroso para la vida del paciente, necesidad de intervención urgente. Hemofilia adquirida: no se contempla en CTCAE ni existen irAEs similares, por lo que no se gradúa.

    NEFROLÓGICOS. Nefritis (intersticial aguda): se aceptarán grados 2, 3 y 4. Grado 1: aumento de creatinina < 1.5 veces sobre el límite superior de la normalidad (LSN) o sobre el valor basal. Grado 2: aumento de creatinina entre 1.5-3 veces el LSN o sobre el valor basal. Grado 3: aumento de creatinina entre 3-6 veces el LSN o sobre el valor basal o necesidad de hospitalización. Grado 4: aumento de creatinina > 6 veces el LSN o sobre el valor basal, riesgo vital o necesidad de diálisis. Insuficiencia renal aguda: se aceptarán grados 2, 3 y 4. Grado 1: aumento de creatinina < 1.5 veces sobre el límite superior de la normalidad (LSN) o sobre el valor basal. Grado 2: aumento de creatinina entre 1.5-3 veces el LSN o sobre el valor basal. Grado 3: aumento de creatinina entre 3-6 veces el LSN o sobre el valor basal o necesidad de hospitalización. Grado 4: aumento de creatinina > 6 veces el LSN o sobre el valor basal, riesgo vital o necesidad de diálisis.

    Proteinuria: de acuerdo con CTCAE, sólo se contemplan grados 1, 2 y 3. Grado 1: proteínas en orina entre 300 mg-1 g/día. Grado 2: proteínas en orina entre 1-3.5 g/día. Grado 3: proteínas en orina ≥ 3.5 g/día. Grado 4: no disponible.

    Glomerulonefritis: no se contempla en CTCAE ni existen irAEs similares, por lo que no se gradúa.

    NEUROLÓGICOS. Encefalopatía/encefalitis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: síntomas leves. Grado 2: síntomas moderados o limitación de actividades intrumentales de la vida diaria. Grado 3: síntomas graves o limitación de actividades básicas de la vida diaria. Grado 4: riesgo vital, intervención urgente requerida.   Leucoencefalopatía/leucoencefalitis: se aceptará cualquier grado. Grado 1: asintomático, hiperintensidades focales de pequeño tamaño en secuencia T2/FLAIR con afectación perivenricular de sustancia blanca < 1/3 de áreas cerebrales susceptibles del cerebro, ligero incremento de espacio subaracnoideo, ventriculomegalia leve. Grado 2: síntomas mod

    Anexo 1 (graduaciorn de irAEs de estudio AUTENTIC).pdf
    Anexo 2 (variables del estudio AUTENTIC).pdf

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