CREACIÓN DE UNA UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL Implementado

El Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, dispone de una Unidad de Consejo Genético en Cáncer desde el mes de junio del año 2017, en la que han sido valorados pacientes con sospecha de un síndr

1. Introducción

   El Hospital Virgen de la Luz de Cuenca presta atención especializada a aproximadamente 170.000 habitantes.  Hasta el pasado mes de junio del año 2017, los pacientes con sospecha de síndromes de predisposición hereditaria al cáncer, eran derivados a Unidades de Consejo Genético en Cáncer disponibles en la región de Castilla-La Mancha (hasta entonces, en los Hospitales de Toledo, Albacete, Ciudad Real y Alcázar de San Juan). Debido a ello, en muchos casos, los diagnósticos se demoraban, pudiendo repercutir en el manejo oncológico de los pacientes y en sus familiares sanos.

   En junio de 2017, se inagura la primera Unidad de Consejo Genético en Cáncer en el Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, lo que ha permitido obtener resultados de estudios genéticos en mayor brevedad, mejorando el manejo terapeútico de pacientes oncológicos, y se ha evitado el desplazamiento a otras Unidades de la región de Castilla-La Mancha.

   El consejo genético en predisposición hereditaria al cáncer es el proceso de informar y comunicar a familias en situación de riesgo de desarrollar cáncer, de la probabilidad de presentar y transmitir este riesgo a su descendencia, su implicación, la posibilidad de realizar un estudio molecular diagnóstico, y de las medidas disponibles para su prevención y diagnóstico precoz ¹.

2. ¿Cuál es el problema? ¿Cuál es la solución?

   1. Problema actual

      El cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbilidad del mundo, con aproximadamente 14 millones de casos nuevos en el año 2012 (últimos datos disponibles a nivel mundial estimados por los proyectos EUCAN y GLOBOCAN, de la OMS). Las estimaciones poblacionales indican que el número de casos nuevos probablemente aumente en un 70 % en las próximas décadas, alcanzando los 24 millones de casos apro­ximadamente en el año 2035.

      Los tumores más frecuentes a nivel mundial fueron los de pulmón, mama, colorrectal, próstata, estómago e hígado. Esta enfermedad es la segunda causa de muerte a nivel global, y responsable de 8,8 millones de muertes en el año 2015 (OMS).

      También en España, el cáncer es una de las principales causas de morbilidad, con 215.535 casos estimados para el año 2012, 228.482 casos estimados para el año 2017 y una previsión de 315.413 casos para el año 2035.  Los tumores más frecuentes diagnosticados en España en el año 2017 fueron: colorrectal, próstata, pulmón, mama, vejiga y estómago (Figura 1).

      Los tumores más comunes en varones han sido: próstata, pulmón, colorrectal, vejiga, estómago, riñón, hígado, páncreas, linfoma no Hodgkin y leucemias (Figura 2). 

      Los tumores más frecuentes de la mujer fueron: mama, colon, útero, pulmón, ovario, páncreas, estómago, LNH, melanoma y cérvix (Figura 3). 

      En España, el cáncer ha sido la segunda causa de muerte (la primera fueron las enfermedades del sistema circulatorio), según datos del INE (Instituto Nacional de Estadística), en el año 2016 un 27,5 % de las muertes se debieron a tumores. Sin embargo, en varones el cáncer fue la causa más frecuente de muerte, y en mujeres la segunda.  Por grupos de edad, los tumores han sido la causa principal de muerte en los grupos de 1 a 14 años de edad (28,4%) y de 40 a 79 años de edad (44,5% del total).

      Según el INE, entre los años 2003-2012 la tasa de mortalidad por tumores se redujo un 1,32% y un 0,56% al año en hombres y mujeres respectivamente, pese a que se experimentó un aumento global de la incidencia. Estas tendencias, reflejan las mejoras en la supervivencia de los pacientes con tumores debido a las actividades preventivas, las campañas de diagnóstico precoz y a los avances terapéuticos².

      Numerosos estudios realizados desde mediados del siglo XX han venido indicando de forma consistente que los familiares de primer grado de afectos de cáncer tienen un riesgo de desarrollar la enfermedad dos o tres veces superior a la población general, lo que parece implicar un componente de susceptibilidad genética al cáncer importante.

      En los genes está toda la información que controla el funcionamiento de nuestras células, mediante la transcripción a proteínas. Tenemos dos copias, alelos, de cada gen, cada una recibida de uno de nuestros progenitores. Hay genes que desencadenan la proliferación celular cuando se necesita, llamados oncogenes, y otros genes llamados supresores de tumores que controlan la replicación del ADN, lo reparan cuando está alterado, y evitan la proliferación celular inadecuada.

      El material genético se replica para producir nuevas células miles de veces a lo largo de nuestra vida, siendo posible que se produzca algún cambio en la secuencia normal, que es lo que llamamos mutación. La transformación de una célula normal a maligna se produce por mutaciones en genes participantes en procesos del ciclo y muerte celular:

      - Inactivación de genes reparadores del ADN

      - Inactivación de genes que regulan la apoptosis

      - Inactivación de genes reguladores del ciclo celular

      - Activación de oncogenes

      Se necesita la acumulación de varias mutaciones somáticas (teoría del doble “hit” de Knudson) para que la fisiología celular se altere, y se produzca proliferación incontrolada. Los causantes de estas mutaciones son mayoritariamente agentes externos: físicos, químicos, biológicos.

      Si una mutación está presente en todas las células del individuo (línea germinal heredada de alguno de sus progenitores, o si se ha producido de novo), con solo un “hit” ya se produce el defecto de funcionamiento y la transformación maligna. Esto es lo que llamamos susceptibilidad genética al cáncer³.

      Entre un 5-10% de los cánceres son debidos a mutaciones en genes con alta penetrancia, mientras que se calcula que el 20% son debidos a mutaciones en genes con penetrancia moderada (la penetrancia es el porcentaje de individuos que con un genotipo específico expresan el fenotipo esperado).

      La predisposición hereditaria al cáncer es debida a mutaciones en genes que regulan procesos de proliferación o muerte celular. La consecuencia es la transcripción de proteínas no funcionantes, y el fallo en vías de señalización y reparación celulares. La mayoría de los genes responsables de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer intervienen en procesos de reparación del ADN, y su déficit de funcionamiento favorece la transformación maligna. Estos individuos pueden desarrollar uno o varios cánceres, a edad más joven de lo habitual. Una mutación puede estar en uno o ambos alelos del gen, y se transmiten de generación en generación por línea germinal.  Aunque también hay mutaciones de novo, producidas en el individuo por primera vez, pero que pueden ser heredadas por sus descendientes.

      Se han descrito alrededor de 200 genes capaces de causar síndromes hereditarios de cáncer. Estos síndromes, pueden llegar a explicar en conjunto aproximadamente el 5-10% de todos los cánceres (Figura 4). La mayor parte presentan un patrón de herencia autosómica dominante y están causados por mutaciones germinales que causan pérdida de función de genes supresores de tumores⁴. Algunos ejemplos clásicos son: el Síndrome de Lynch causado por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2⁵, el Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditarios asociado a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2⁶, o la Poliposis Adenomatosa Familiar relacionada con mutaciones en el gen APC⁷. No obstante, existen síndromes hereditarios de cáncer con patrón de herencia autósomica recesiva, como la Poliposis Atenuada causada mutaciones bi-alélicas en MYH⁸, o síndromes autosómicos dominantes causados por mutaciones germinales que provocan la ganancia de función de un oncogén, como ocurre en la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2), asociada al oncogén RET⁹.

      El conocimiento de estos síndromes de predisposición hereditaria al cáncer ha permitido identificar a pacientes de alto riesgo para desarrollar tumores, iniciando medidas de seguimiento personalizadas en función del riesgo estimado con estrategias de prevención y diagnóstico precoz, además ha mejorado el abordaje terapéutico de los pacientes oncológicos, reduciendo la mortalidad asociada a esta enfermedad. El estudio de familias con sospecha de cáncer hereditario, se lleva a cabo en las Unidades de Consejo Genético en Cáncer.

      Hasta junio de 2017, el Hospital Virgen de la Luz de Cuenca no disponía de esta Unidad y los pacientes eran derivados a otras consultas disponibles en la región de Castilla-La Mancha, lo que implicaba una sobrecarga asistencial para estas Unidades y una demora diagnóstica para nuestros pacientes.

   2. Solución

      Ante la sospecha de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, el paciente debe ser remitido a una Unidad de Consejo Genético en Cáncer. Desde el mes de junio de 2017, nuestro hospital dispone de esta Unidad, que ha permitido identificar individuos de alto riesgo para desarrollar un grupo de neoplasias a lo largo de la vida, realizando estudios genéticos diagnósticos en mayor brevedad, reduciendo la lista de espera y evitando el desplazamiento a otras Unidades de Consejo Genético en Cáncer disponibles en la región de Castilla-La Mancha. El conocimiento de mutaciones genéticas responsables del cáncer hereditario ha mejorado el abordaje terapeútico de los pacientes oncológicos y ha permitido establecer un plan de seguimiento con medidas de prevención y diagnóstico precoz en familiares pre-sintomáticos.

      El proceso de valoración y estudio incluye varias etapas, resumidas a continuación:

      -La primera etapa comienza en la Consulta de Enfermería, encargada de reunir todos los antecedentes familiares, recogidos en un árbol genealógico.

      -La segunda valoración ocurre en la Consulta Médica, atendida por un médico con formación en cáncer hereditario,  que analiza la historia personal y familiar, y ante la sospecha clínica de un cáncer hereditario, informará del papel de la herencia para transmitir esta susceptibilidad a sus descendientes, de la posibilidad de realizar un estudio genético diagnóstico, sus implicaciones y riesgos, así como las medidas disponibles para la prevención y detección precoz. Este estudio puede comenzar con el análisis de una pieza tumoral en el Laboratorio de Anatomía Patológica o  con el análisis del ADN a partir de muestra sanguínea que será remitida al Laboratorio de Genética.

      -Tras recibir los resultados de los estudios, el paciente será citado nuevamente en la Consulta Médica donde se explicarán los resultados obtenidos, y se informará de cuáles son las recomendaciones médicas en función de los hallazgos. El paciente recibirá una educación sanitaria sobre la prevención primaria y la adopción de hábitos saludables, se informarán las estrategias de prevención, reducción de riesgo y seguimiento (por ejemplo mamografía, colonoscopia... y su perioricidad), y se iniciará estudio de familiares en riesgo.

      El esquema global del funcionamiento de una Unidad de Consejo Genético queda ilustrado en la Figura 5.

3. ¿Por qué llevarlo a cabo?

   El funcionamiento de esta Unidad de Consejo Genético en Cáncer en el Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, ha permitido disponer de estudios genéticos diagnósticos de síndromes de predisposición hereditaria al cáncer en mayor brevedad, mejorar la toma de decisiones quirúrgicas en los comités de tumores, así como ayudar al oncólogo en la elección del tratamiento sistémico más personalizado. Además el estudio de familiares sanos, también se ha iniciado más rápidamente, y ya están adheridos a un seguimiento individualizado en función de su riesgo.

   En el momento actual, gracias a la creación de esta consulta en nuestro hospital, los pacientes ya no tienen que desplazarse hasta otras consultas disponibles en la región, muchas veces sobrecargadas y con largas listas de espera para poder ser atendidos. Además estos desplazamientos, en muchas ocasiones, tenían que realizarse en ambulancia, lo que suponía un gasto adicional para el hospital.

   En cuanto a la lista de espera que existía en nuestro centro para ser valorados en otras Unidades de la región, se ha reducido un 75 %, en tan sólo 10 meses de actividad.

   Por tanto, la puesta en marcha de esta Unidad de Consejo Genético en Cáncer en nuestro hospital ha permitido atender pacientes en mayor brevedad y obtener resultados más rápidamente, lo que ha supuesto una mejora en el abordaje terapéutico del cáncer, que probablemente impactará de forma positiva en la supervivencia de nuestros pacientes.
   

   En cuanto a los recursos humanos, las funciones llevadas a cabo por los profesiones implicados (oncólogo, enfermera, patólogo), pueden realizarse en nuestro centro de trabajo habitual y con las infraestructuras que ya existían previamente, a excepción de los estudios genéticos,  que actualmente están  externalizados a un Laboratorio de Genética Molecular.

4. ¿En qué consiste la innovación? Definición del proyecto en detalle

   El consejo genético es un proceso complejo que requiere una estructura organizativa con personal especializado. En nuestro hospital disponemos de:

   - Una Consulta de Enfermería: que atiende a familias los cinco días de la semana. La función es llevada a cabo por una enfermera, que elabora un árbol genealógico (Figura 6) que recoge los antecedentes familiares oncológicos y enfermedades importantes, así como la edad del diagnóstico y la edad del fallecimiento.  El árbol genealógico es una herramienta fundamental en el asesoramiento genético, que reúne información médica de hasta tres generaciones consecutivas.

   También extrae las analíticas de sangre necesarias para los estudios genéticos y archiva las historias clínicas ordenadas por familias.

   - Una Consulta Médica: atendida por un médico con formación en cáncer hereditario, que atiende a pacientes una vez a la semana. Evalúa el riesgo personal y familiar de susceptibilidad hereditaria al cáncer mediante la realización de una exhaustiva historia clínica sobre los antecedentes familiares y personales de cáncer. Es importante destacar que, para una valoración adecuada, se debe aportar información sobre los diagnósticos oncológicos e histopatológicos de la familia, así como defectos congénitos, y exposición a agentes de riesgo. El proceso de valoración de riesgo puede incluir la realización de un estudio genético. Se realizará un estudio genético si se  cumplen criterios clínicos considerados de alto riesgo. El paciente debe aceptar iniciar el estudio genético firmando el consentimiento informado. Las actuaciones de consejo genético se han de enmarcar bajo los principios de autonomía, beneficiencia, no maleficiencia y justicia¹⁰. Este estudio se iniciará en el caso índice o probando, que es el individuo que más probabilidades tiene de ser portador de una mutación genética, y consiste en un análisis de sangre que permite extraer ADN de los leucocitos periféricos, en la gran mayoría de las ocasiones.  (También podría realizarse en muestras de saliva)

   Una vez recibidos los resultados del estudio, en función de los hallazgos, nos permite mejorar el manejo del riesgo de cáncer de forma individual para cada familia. Tras recibir un asesoramiento genético debe realizarse un seguimiento de las familias de alto riesgo, promoviendo la adhesión a las medidas de prevención y detección precoz, así como valoración de cirugías profilácticas e informar de la posibilidad de realizar un diagnóstico genético preimplantacional para prevenir la transmisión de la alteración genética a la descendencia.

   El proceso de valoración del paciente y familia, se lleva a cabo en 2-3 visitas, tal y como se resume en la Figura 7.

   -Laboratorio de Anatomía Patológica: un patólogo es responsable del estudio inmunohistoquímico sobre piezas tumorales, y disponemos de estos resultados en aproximadamente 2-3 meses.

   -Laboratorio de Genética: encargado del análisis de ADN de sangre periférica, que nos permitirá diagnosticar portadores de una mutaciones genéticas de predisposición a cáncer. Recibimos resultados en  aproximadamente 3 meses.

   En España, los estudios genéticos que se hacen en el contexto del cáncer hereditario se amparan en la Ley de Investigación Biomédica 14/2007 de 3 julio (LIB)¹¹ (Anexo 1).  En dicha ley se estable que cualquier análisis genético diagnóstico se debe de hacer por prescripción médica y antes de llevarlo a cabo, los individuos han de recibir asesoramiento genético pre-test, donde los pacientes reciben la información adecuada sobre el síndrome de sospecha, en qué consiste el estudio genético, cuáles son los posibles resultados esperados y su significado. El paciente ha de dar su consentimiento informado por escrito para que se proceda al estudio genético. Este estudio se llevará a cabo en laboratorios de referencia, debidamente autorizados y acreditados por autoridades competentes. En nuestro hospital, este servicio está externalizado a un Laboratorio de Genética.

   Tras  10 meses de actividad de la Unidad de Consejo Genético en Cáncer del Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, han sido valorados en una primera visita médica 163 pacientes, iniciándose estudio de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer en 157 que cumplían criterios de alto riesgo. El análisis se ha iniciado a partir de una pieza tumoral en el 41% de los casos y a través de una analítica sanguínea en el 59%, y recibimos resultados aproximadamente a los 3 meses. En el momento de análisis de los datos, disponemos de resultados en el 45% de los pacientes, lo que nos ha permitido planificar una estrategia de seguimiento individualizado para cada familia en función de su riesgo.

    

5. Indicadores

   Un total de 163 pacientes han sido valorados en una primera visita médica en la Unidad de Consejo Genético en Cáncer del Hospital Virgen de la Luz de Cuenca, desde que comenzó a funcionar en junio de 2017 hasta finales de abril de 2018, cumpliendo criterios para iniciar estudio de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer en 157 pacientes.  Gracias a la actividad de esta consulta, la lista de espera se ha reducido un 75% en nuestro centro.
   

   Gracias a la creación de esta Consulta de Consejo Genético en Cáncer,  en tan sólo 10 meses de actividad, conocemos la existencia de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer en el 19% de los pacientes de los que disponemos resultados, siendo diagnosticados diez pacientes de un síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarios, y tres de un síndrome de Lynch.

   La identificación de estos genes asociados al cáncer hereditario, permite:

   - una valoración individualizada del riesgo de desarrollar cáncer

   - ofrecer estrategias de prevención y cribado

   - elegir un tratamiento oncológico personalizado

   - valorar opciones de cirugías profilácticas reductoras de riesgo

   - asesorar desde el punto de vista reproductivo e informar de la posibilidad de realizar un diagnóstico genético preimplantacional

   - iniciar estudio en familiares sanos en riesgo

   “Las Unidades de Consejo Genético en Cáncer identifican pacientes de alto riesgo para desarrollar tumores, planificando un seguimiento individualizado con medidas de prevención y diagnóstico precoz, con el objetivo de aumentar la supervivencia y reducir la mortalidad por cáncer”.

6. Anexos

   -Anexo 1: Ley 14/2007 de 3 de julio, de Investigación biomédica. BOE núm 159, de 4 de julio de 2017, págs 28826 a 28848

7. Bibliografía

   1-      Andreu García M, Balil Giralt A, et al. Guía de práctica clínica. Oncoguía del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. OG01/2006. Junio 2006. Disponible en: www.aatrm.net

   2-      Las cifras del cáncer en España 2018. Sociedad Española de Oncología Médica. Accesible en: https://www.seom.org/es/noticias/106525-las-cifras-del-cancer-en-espana-2018

   3-      Alonso Sánchez M.A, Baldaña Gelpí J., Benavides Orgaz M., et al. Bases genéticas del cáncer. Cáncer Hereditario II Edición. Sociedad Española de Oncología Médica 2010.

   4-      Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly penetrant hereditary cancer syndromes. Oncogene. 23 de agosto de 2004; 23 (38): 6445-70

   5-      Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5783-8

   6-      Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) version 1.2018. October 3 2017. Disponible en: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf

   7-      Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 2006;101:385-98

   8-      Lipton L, Halford SE, Johnson V, et al. Carcinogenesis in MYH-associated polyposis follows a distinct genetic pathway. Cancer Res. 2003. Nov 15; 63 (22): 7595-9

   9-      Hansford JR, Mulligan LM. Multiple endocrine neoplasia type 2 and RET: from neoplasia to neurogenesis. J. Med Genet 2000. 37: 817-27

   10- Alonso Sánchez M.A, Baldaña Gelpí J., Benavides Orgaz M., et al. Aspectos éticos y legales. Cáncer Hereditario II Edición. Sociedad Española de Oncología Médica 2010

   11- Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica. BOE núm. 159, de 4 de julio de 2007, páginas 28826 a 28848. Disponible en: https://www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf